Получение диэфира (циклизация по Дикману)
В колбу заливают технический раствор метилата натрия, толуол и отгоняют избыток метилового спирта в виде первой азеотропной смеси с толуолом до температуры в парах 94 оС. Затем в колбу доливают толуол и при 80 оС в массе к метилату натрия прикапывают раствор диэфира в толуоле с одновременной отгонкой второй азеотропной смеси толуол-спирт (толуол-метанол, толуол-метанол-этанол, толуол-метанол-бутанол). При достижении температуры в парах 110 оС отгонку прекращают, определяют содержание спиртов в азеотропе с использованием ГЖХ и при положительном анализе реакционную массу разлагают водой, затем подкисляют 18 %-ной соляной кислотой до рН 1-2, энергично перемешивая до полного растворения осадка. Толуольный слой отделяют, водный слой кипятят 3-4часа с одновременным концентрированием кислого раствора. После соответствующей обработки и вакуумной разгонки получают соответствующие N-замещенные 2,5-диметилпиперидин-4-оны.
Аппаратурное оформление процесса представлено на рисунке 43. Циклизацию диэфира проводят техническим метилатом натрия в реакторе из ст/эм, объемом 63 л. В реактор Р-40 заливают 10,7 кг 24,4 % раствора метилата натрия и отгоняют избыток метанола до содержания массовой доли метилата натрия 32-38 %. Затем в реактор заливают 25 л толуола и отгоняют азеотроп толуол-метанол до достижения паров отгонки 100 0С и доливают ещё 26 л толуола и при температуре в массе 80 0С прикапывают 9,6 кг 89,5 % диэфира в течение 30-40 минут с одновременной отгонкой второй азеотропной смеси и контролем в нем содержания метанола (контроль ГЖХ). При достижении температуры в реакционной массе 105 0С отгонку прекращают и, если метанол не весь выделился, то дают ещё выдержку 30 минут при 98-102 0С. Затем охлаждают реакционную смесь до 40 0С и с помощью вакуума приливают 36,9 л 18 % соляной кислоты и выдерживают до полного растворения осадка. Затем реакционную массу передают на делительную воронку, нижний солянокислый слой передают в реактор Р-40, нагревают до 96-102 0С в массе с отгонкой этилового спирта (должно отогнаться рассчитанное количество). Затем раствор выдерживается ещё 3 часа с одновременным концентрированием кислого раствора в течение 3-х часов. Охлажденную реакционную массу подщелачивают 11 кг 98 % соды до рН 7,8-8,0, затем 47 % раствором едкого натра доводят рН до 11-12, следя за тем, чтобы температура в реакционной массе не поднималась выше 20 0С. Щелочной слой экстрагируют хлороформом, экстракт сушат поташом, затем растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса при разрежении в системе 4 мм.рт.ст. и температуре в парах 70-90 0С. Получают 2,76 кг (85,6 % от теор.) 2,5-диметил2,5-диметилпиперидин-4-она-4 с 1,4680.
Восстановление 2,5-диметилпиперидин-4-она
боргидридом натрия в нейтральной и кислой средах
Отдельно готовят водный раствор боргидрида натрия. В реактор заливают мерником 1,01 л воды водопроводной и при охлаждении и энергичном перемешивании постепенно, вручную прибавляют 0,122 кг технического боргидрида натрия, следя за тем, чтобы температура в массе не поднималась выше 20 оС. В стакан заливают 1,01 л воды водопроводной и из мерника приливают 0,9 кг технической соляной кислоты и приливают к пиперидин-4-ону. При температуре 0-5 оС при перемешивании к раствору боргидрида на¬трия из мерника прикапывают в течение 2 часов раствор 2,5-диметилпиперидин-4-она с такой скоростью, чтобы температура в массе не превышала 5 °С. Массу перемешивают ещё 3 часа 0-5 °С. По окончании выдержки останавливают мешалку и из верхнего слоя отбирают пробу для определения массовой доли 2,5-диметилпиперидин-4-она, которая не должна превышать 1 % (ГЖХ).
При отрицательном результате анализа массу перемешивают при температуре 0-5 оС в течение 1 часа и вновь отбирают пробу на анализ. При положительном результате анализа начинают разложение образовавшегося ком¬плекса боргидрида натрия с 2,5-диметилпиперидин-4-оном соляной кислотой. При перемешивании и температуре не выше (18-20 °С) через газоотводную трубку прикалывают 2,31 л 18 % или 0,38 кг 100% соляной кислоты до рН реакционной массы 1,3-1,5 (рН-метр). Наблюдается вспенивание реакционной массы. Дают выдержку при избыточной кислотности 0,5-0,6 г/100 мл при перемешива¬нии и данной температуре в течение 10-15 минут. Отбирают пробу и повторяют анализ. При отрицательном результате анализа в реакционную массу прикалывают ещё соляной кислоты. При положительном анализе реакционную массу нагревают до 85-90 °С и перемешивают в течение 15 минут. Реакционная масса становится прозрачной, лимонного цвета. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и небольшими порциями вручную присыпают 1,0 кг едкого натра до выделения масла 2,5-диметилпиперидин-4-ола. Скорость загрузок едкого натра такая, чтобы температура в массе не превышала 20 оС. Реакционную массу переносят в делительную воронку, дают отстой в течение 15-20 минут и отделяют масло 2,5-диметилпиперидин-4-ола от водно-щелочного слоя. Плотность водно-щелочного слоя должна быть 1,23-1,24 г/см3 и рН 13-14 (рН-метр).
При отрицательном результате анализа к водно-щелочному слою присы¬пают ещё едкий натр до появления масла. Выделившееся масло 2,5-диметилпиперидин-4-ола отделяют, а водно-щелочной слой сливают в реактор, добавляют 1,8 л толуола и нагревают до температуры 85-90 оС и перемешивают в течение 10 минут. Горячую реакционную массу переносят на делительную воронку, дают отстой в течение 10 минут и затем разделяют слои. Нижний водно-щелочной слой ещё раз экстрагируют 1,8 л толуола при 85-90 оС. Толуольные экстракты объединяют, присоединяют к маслу 2,5-диметилпиперидин-4-ола, оставляя на анализ пробу последнего экстракта 2,5-диметилпиперидин-4-ола. Содержание 2,5-диметилпиперидин-4-ола должно быть не более 0,3 %. Толуольный экстракт промывают от следов щелочи 100 мл воды, затем загружают в реактор. Подключают вакуум – 80-90 мм. рт. ст., нагревают реакционную массу до температуры кипения и отгоняют толуол до прекращения погонов, при этом температура реакционной массы не должна превышать 75 оС.
После прекращения погона, снимают разрежение в системе и отбирают пробу реакционной массы на влагу (которой должно быть не более 0,3 %). При отрицательном результате анализа к реакционной массе загружают рассчитанное количество толуола и отгоняют азеотропную смесь толуола с водой. Получают 1,35 кг изомерной смеси (α+γ) 2,5-диметилпиперидин-4-ола, которая при охлаждении кристаллизуется.
Восстановление 2,5-диметилпиперидин-4-она натрием
в азеотропной смеси бензол - этиловый спирт
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженной мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником, загружают 264 г (300 мл) бензола и 28,0 г мелконарезанного металлического натрия. Включают перемешивание. Реакционную массу нагревают до кипения и при энергичном перемешивании прикалывают раствор 50,8 г (54 мл) 2,5-диметилпиперидин-4-она (95) в 240 г (280 мл) гомогенной азеотропной смеси бензол-спирт, регулируя скорость прикапывания равномерным кипением смеси. Время прикапывания 7-8 часов. После прикапывания раствора 2,5-диметилпиперидин-4-она реакционную смесь перемешивают ещё в течение 3-х часов при кипении до полного растворения натрия. Затем при этой же температуре и перемешивании медленно прикапывают 140 г (140 мл) воды и реакционную смесь перемешивают ещё 20 мин. Охлаждают её до комнатной температуры и переливают в делительную воронку, отстаивают 20 мин, отделяют нижний водный слой и экстрагируют его бензолом 5 раз по 100 мл при кипячении в течение 10 минут. Из бензольных экстрактов бензол отгоняют, собирают 2,5-диметилпиперидин-4-ол с 3-х опытов ( 153 г) и разгоняют в вакууме масляного насоса. Собирают 15,1 г 1-ой фракции при температуре в парах до 85 °С и основную фракцию в количестве 136,1 г собирают в парах 85-92 °С (3-4 мм рт.ст.). Основную фракцию перекристаллизовывают дважды из бензола и получают 71,24 г (46,75 % от теоретического) 2,5-диметилпиперидин-4-ола с т.пл. 95-97 оС. Гидрохлорид его не дает депрессии с образцом гидрохлорида полученного из стандартного образца -изомера с т.пл. 95-97 оС. Некристаллизующийся маточник объединяют с 1-ой фракцией 2,5-диметилпиперидин-4-ола, обрабатывают соляной кислотой до рН 1-2, снова подщелачивают до рН 11-12 и экстрагируют бензолом. Остаток в количестве 76,2 г анализируют на ГЖХ. Он представляет собой смесь - и -изомеров в отношении 2,5:1. Разделяют смесь изомеров разгонкой в вакууме масляного насоса, собирают фракцию -изомера при температуре в парах 88-95 оС (3 мм рт. ст.) в количестве 12,1 г и фракцию -изомера при температуре в парах 105-107 оС (3 мм рт.ст.) в количестве 54,33 г. -Изомер возгоняется и часть его теряется, осаждаясь в предохранительной склянке. После перекристаллизации из бензола получено 49,5 г -изомера с т.пл.95-97 оС. Общий выход -изомера составляет 85,5 %, -изомера - 7,9 %.
